AEBP1介導(dao)的成纖(xian)維細胞(bao)調控T細胞(bao)功能(neng)失調的分子(zi)機制研(yan)究

更新時間(jian)：2025-09-22

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在(zai)癌(ai)癥(zheng)研(yan)究(jiu)中，腫瘤(liu)細胞(bao)的異(yi)常增殖是核心關註點(dian)，但腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)對(dui)腫(zhong)瘤(liu)進(jin)展的調控作用(yong)同(tong)樣關鍵。其中，成纖(xian)維細胞(bao) 與(yu) AEBP1 蛋(dan)白(bai) （脂(zhi)肪(fang)細胞(bao)增強(qiang)結合蛋(dan)白(bai) 1）的相互作用(yong)，可抑(yi)制免疫(yi)細胞(bao)對腫(zhong)瘤(liu)的殺傷能(neng)力，尤其是導(dao)致(zhi) T 細胞(bao)功能(neng)障(zhang)礙(ai)，這(zhe)壹(yi)機制已(yi)成(cheng)為(wei)腫瘤(liu)免疫(yi)領域的研究熱(re)點(dian)。本(ben)文(wen)將(jiang)系(xi)統(tong)解(jie)析這壹(yi)過(guo)程(cheng)的分子(zi)機制與(yu)相(xiang)關(guan)研(yan)究意義。

腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)-T細胞(bao)

壹(yi)、腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中的核心功能(neng)細胞(bao)

理解(jie) AEBP1 的作用(yong)機制，需(xu)先(xian)明確腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中兩類關(guan)鍵細胞(bao)的生理功能(neng)與(yu)病(bing)理(li)變化(hua)：

1. 成纖(xian)維細胞(bao)：從(cong)組(zu)織修(xiu)復到腫(zhong)瘤(liu)支持的功能(neng)轉變

成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)是人(ren)體結締組(zu)織中的主要功能(neng)細胞(bao)，生理(li)狀態(tai)下(xia)可分(fen)泌膠(jiao)原(yuan)蛋(dan)白(bai)、纖(xian)維連(lian)接(jie)蛋(dan)白(bai)等(deng)細胞(bao)外基(ji)質(zhi)成分，參與(yu)皮(pi)膚(fu)創(chuang)傷愈(yu)合(he)、器官(guan)發(fa)育(yu)及(ji)組(zu)織穩態(tai)維持(chi)。當(dang)局部(bu)出現(xian)腫瘤(liu)時，部(bu)分(fen)成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)會被(bei)腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)分泌(mi)的信(xin)號分(fen)子(zi)激活，分(fen)化(hua)為(wei) 癌相(xiang)關成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)（CAF）。

CAF 的功能(neng)發(fa)生顯著重構(gou)：壹(yi)方(fang)面，其分(fen)泌的細胞(bao)外基(ji)質(zhi)成分大量積累，在(zai)腫(zhong)瘤(liu)組(zu)織周(zhou)圍(wei)形成(cheng)致(zhi)密(mi)的纖(xian)維結構，物(wu)理(li)性(xing)阻礙(ai)免疫(yi)細胞(bao)向腫(zhong)瘤(liu)內部(bu)滲(shen)透(tou)；另(ling)壹(yi)方(fang)面，CAF 可分(fen)泌多(duo)種細胞(bao)因子(zi)與(yu)生(sheng)長(chang)因子(zi)，直(zhi)接促進(jin)腫瘤(liu)細胞(bao)的增殖、侵襲及(ji)血管(guan)生(sheng)成，成(cheng)為(wei)腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中重要的促癌成分(fen)。

2. T 細胞(bao)：免疫(yi)殺傷功能(neng)的病(bing)理(li)抑(yi)制

T 細胞(bao)是適(shi)應(ying)性(xing)免疫(yi)系(xi)統(tong)的核心效應(ying)細胞(bao)，其表(biao)面的 T 細胞(bao)受體（TCR）可識別(bie)腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)表(biao)面的抗(kang)原(yuan)肽 - MHC 復合物，激活後(hou)通過(guo)分(fen)泌(mi)穿(chuan)孔素、顆(ke)粒(li)酶(mei)等(deng)殺傷性(xing)分(fen)子(zi)，直(zhi)接誘導(dao)腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)雕亡，這(zhe)也是免疫(yi)相關(guan)研究(jiu)中關註的核心效應(ying)機制之(zhi)壹(yi)。

但在(zai)多(duo)數實(shi)體腫(zhong)瘤(liu)中，T 細胞(bao)會逐(zhu)漸出現(xian)功能(neng)障(zhang)礙(ai) ，表(biao)現(xian)為(wei)增殖能力下(xia)降、殺(sha)傷性(xing)分(fen)子(zi)分(fen)泌減少，同(tong)時伴隨(sui) IL-10、TGF-β 等(deng)抑(yi)制性(xing)細胞(bao)因子(zi)的高表(biao)達(da)，最終(zhong)喪失對腫瘤(liu)細胞(bao)的殺傷能(neng)力。研(yan)究(jiu)表(biao)明，CAF 的異(yi)常激活是(shi)導(dao)致(zhi) T 細胞(bao)功能(neng)障(zhang)礙(ai)的關鍵因素之(zhi)壹(yi)。

腫瘤(liu)T細胞(bao)

二、AEBP1 對(dui)成(cheng)纖(xian)維細胞(bao)功能(neng)的調控機制

AEBP1 是(shi)近(jin)年來(lai)發(fa)現的調控 CAF 活化(hua)與(yu)功能(neng)的關鍵分子(zi)，其(qi)在(zai) CAF 中的高表(biao)達(da)可通(tong)過(guo)多(duo)條信(xin)號通(tong)路(lu)，增強(qiang) CAF 的促癌效應(ying)，進(jin)而誘導(dao) T 細胞(bao)功能(neng)障(zhang)礙(ai)，具(ju)體機制包(bao)括以(yi)下(xia)三方(fang)面：

1. 激活 NF-κB 信(xin)號通(tong)路(lu)，促進(jin) CAF 增殖與(yu)基(ji)質(zhi)合成

生理(li)狀態(tai)下(xia)，成纖(xian)維細胞(bao)處於(yu)靜息狀態(tai)，細胞(bao)增殖與(yu)基(ji)質(zhi)分泌維持(chi)在(zai)低(di)水(shui)平；而 AEBP1 可通(tong)過(guo)與(yu) NF-κB 信(xin)號通(tong)路(lu)中的 p65 亞基(ji)結合，增強(qiang)其(qi)核轉位能力，進(jin)而激活 NF-κB 信(xin)號通(tong)路(lu)。該通路(lu)的激活可直(zhi)接上(shang)調 Cyclin D1、CDK4 等細胞(bao)周(zhou)期相(xiang)關分子(zi)的表(biao)達(da)，促進(jin) CAF 的增殖，增加(jia)腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中 CAF 的數量；同(tong)時(shi)，NF-κB 通(tong)路(lu)還可誘導(dao)膠(jiao)原(yuan)蛋(dan)白(bai) Ⅰ、纖(xian)維連(lian)接(jie)蛋(dan)白(bai)等(deng)細胞(bao)外基(ji)質(zhi)成分的基(ji)因表(biao)達(da)，加(jia)速腫(zhong)瘤(liu)周(zhou)圍(wei)纖(xian)維結構的形成，進(jin)壹(yi)步強化(hua)物理(li)屏(ping)障(zhang)作用(yong)，阻(zu)止 T 細胞(bao)向腫(zhong)瘤(liu)實(shi)質(zhi)浸(jin)潤。

2. 誘導(dao) CAF 分(fen)泌(mi)抑(yi)制性(xing)細胞(bao)因子(zi)，直(zhi)接抑制 T 細胞(bao)功能(neng)

AEBP1 可通(tong)過(guo)調(tiao)控 CAF 的轉錄組(zu)特征，顯著上調(tiao) IL-6、TGF-β 等(deng)抑制性(xing)細胞(bao)因子(zi)的表(biao)達(da)與(yu)分(fen)泌(mi)：

IL-6：通(tong)過(guo)與(yu) T 細胞(bao)表(biao)面的 IL-6 受體（IL-6R）結合，激活 JAK-STAT3 信(xin)號通(tong)路(lu)，該通路(lu)的持續激活可抑(yi)制 T 細胞(bao)表(biao)面 TCR 的信(xin)號傳(chuan)導(dao)效(xiao)率(lv)，降低(di) T 細胞(bao)對腫(zhong)瘤(liu)抗(kang)原(yuan)的識別(bie)能(neng)力，同(tong)時(shi)減少 IFN-γ、TNF-α 等(deng)殺傷性(xing)細胞(bao)因子(zi)的分泌；

TGF-β：可通(tong)過(guo) SMAD2/3 信(xin)號通(tong)路(lu)，直接(jie)抑制 T 細胞(bao)的增殖活性，下(xia)調穿(chuan)孔(kong)素、顆(ke)粒(li)酶(mei) B 的表(biao)達(da)，同時(shi)誘導(dao) T 細胞(bao)向調(tiao)節(jie)性(xing) T 細胞(bao)（Treg）分化(hua)。Treg 可通(tong)過(guo)分(fen)泌(mi) IL-10、CTLA-4 等(deng)分子(zi)，進(jin)壹(yi)步抑制效(xiao)應(ying) T 細胞(bao)的功能(neng)，形(xing)成免疫(yi)抑制環(huan)路(lu)。

3. 上調(tiao) GLUT1 表(biao)達(da)，競爭(zheng)性(xing)消耗腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中的葡萄糖(tang)

T 細胞(bao)的活化(hua)與(yu)殺(sha)傷功能(neng)依賴(lai)充足的葡萄糖(tang)供(gong)應(ying)，而(er) AEBP1 可通(tong)過(guo)激活 PI3K-AKT 信(xin)號通(tong)路(lu)，上調(tiao) CAF 表(biao)面葡萄糖(tang)轉運蛋(dan)白(bai) 1（GLUT1）的表(biao)達(da)水平。GLUT1 是介(jie)導(dao)葡(pu)萄糖(tang)跨(kua)膜轉運的關鍵蛋(dan)白(bai)，其(qi)高表(biao)達(da)可增強(qiang) CAF 對(dui)腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中葡萄糖(tang)的攝取(qu)能力，導(dao)致(zhi)局部(bu)葡(pu)萄糖(tang)濃(nong)度降(jiang)低。T 細胞(bao)因葡萄糖(tang)供(gong)應(ying)不(bu)足，無法(fa)維持(chi)正(zheng)常的能量代謝(xie)與(yu)活(huo)化(hua)所需(xu)的生物合成過(guo)程(cheng)，最終(zhong)出現(xian)增殖停(ting)滯(zhi)與(yu)功能(neng)衰竭。

腫瘤(liu)T細胞(bao)3

三、AEBP1 相關機制研(yan)究的意義

AEBP1 介(jie)導(dao)的成纖(xian)維細胞(bao) - T 細胞(bao)調控軸，揭示(shi)了(le)腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)中細胞(bao)間(jian)相(xiang)互作用(yong)的新機制，為(wei)腫瘤(liu)免疫(yi)領域的研究提供了(le)新的關註靶(ba)點(dian)。當(dang)前，圍(wei)繞(rao)這(zhe)壹(yi)機制的研究仍在(zai)持(chi)續(xu)深入，未來(lai)需(xu)進(jin)壹(yi)步探索(suo)的方(fang)向包(bao)括：

1. 信(xin)號通(tong)路(lu)的交叉(cha)調控機制

目(mu)前已(yi)知 AEBP1 可激活 NF-κB、PI3K-AKT 等(deng)信(xin)號通(tong)路(lu)，但這些通路(lu)在(zai) CAF 活(huo)化(hua)過(guo)程(cheng)中的交叉(cha)作用(yong)尚(shang)不明確。例如(ru)，NF-κB 通(tong)路(lu)是否(fou)會通(tong)過(guo)調(tiao)控 PI3K-AKT 通路(lu)影響(xiang) GLUT1 的表(biao)達(da)，或不(bu)同通路(lu)在(zai)不(bu)同(tong)腫(zhong)瘤(liu)類型(xing)中的作用(yong)優先(xian)級(ji)差異(yi)，仍(reng)需(xu)通過(guo)單(dan)細胞(bao)測序、蛋(dan)白(bai)質(zhi)相(xiang)互作用(yong)分(fen)析等技術進(jin)壹(yi)步驗(yan)證(zheng)。

2. 正常組(zu)織中 AEBP1 的生理功能(neng)

現(xian)有研究(jiu)多聚(ju)焦(jiao)於(yu) AEBP1 在(zai)腫(zhong)瘤(liu)微環(huan)境(jing)中的作用(yong)，但其在(zai)正(zheng)常組(zu)織（如肝(gan)臟(zang)、脂肪(fang)組(zu)織）中的低水平表(biao)達(da)可能(neng)參與(yu)生(sheng)理(li)過(guo)程(cheng)的調控。明確 AEBP1 在(zai)正(zheng)常組(zu)織中的功能(neng)，可幫(bang)助(zhu)區分其(qi)在(zai)腫(zhong)瘤(liu)與(yu)正(zheng)常狀態(tai)下(xia)的作用(yong)差(cha)異(yi)，為(wei)後續(xu)機制研(yan)究提供更全面的背景。

3. 不(bu)同腫(zhong)瘤(liu)類型(xing)中 AEBP1 的表(biao)達(da)差異(yi)

目(mu)前(qian)關(guan)於(yu) AEBP1 的研究主要集(ji)中在(zai)乳(ru)腺(xian)癌(ai)、結直腸(chang)癌(ai)等(deng)實(shi)體瘤(liu)，而在(zai)胰腺(xian)癌(ai)、肺癌(ai)等其他(ta)腫瘤(liu)類型(xing)中的表(biao)達(da)情(qing)況(kuang)與(yu)作用(yong)機制尚(shang)未系(xi)統(tong)分(fen)析。後續(xu)研(yan)究需(xu)擴大腫瘤(liu)類型(xing)覆(fu)蓋範(fan)圍(wei)，明確 AEBP1 在(zai)不(bu)同(tong)腫(zhong)瘤(liu)微環(huan)境(jing)中的表(biao)達(da)規律(lv)，為(wei)理解(jie)其在(zai)腫(zhong)瘤(liu)進(jin)展中的普(pu)適性(xing)與(yu)特(te)異(yi)性(xing)提(ti)供(gong)依據(ju)。

AEBP1 調(tiao)控成纖(xian)維細胞(bao)介導(dao)腫(zhong)瘤(liu) T 細胞(bao)功能(neng)障(zhang)礙(ai)的機制，為(wei)腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)與(yu)免疫(yi)應(ying)答(da)的相互作用(yong)研(yan)究提供了(le)新的視角。隨(sui)著研(yan)究(jiu)技術的發展與(yu)對(dui)機制細節的深入挖(wa)掘(jue)，這壹(yi)領域的發現將進(jin)壹(yi)步豐富對腫(zhong)瘤(liu)免疫(yi)逃(tao)逸機制的認(ren)知，為(wei)腫瘤(liu)生物(wu)學研究提供(gong)重要支撐。

來源：蘇(su)州(zhou)阿爾法(fa)生(sheng)物

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