多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和類器(qi)官培養技(ji)術的(de)現狀和(he)挑(tiao)戰

在(zai)當今(jin)生(sheng)物(wu)醫學(xue)領(ling)域(yu)，多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和類器(qi)官培養技(ji)術正以驚人的(de)速(su)度(du)發展(zhan)，為我(wo)們理(li)解(jie)人(ren)體(ti)發(fa)育(yu)、疾病機制以及(ji)開(kai)發(fa)新(xin)的(de)醫學(xue)方法帶(dai)來(lai)了新的(de)機遇。同時(shi)，這壹(yi)領(ling)域(yu)也(ye)面(mian)臨著諸多(duo)挑戰。

壹(yi)、多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)與類器(qi)官的(de)基本概(gai)念

多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)具有(you)自(zi)我(wo)更新和(he)多(duo)向分化潛能(neng)，能(neng)夠分化為(wei)人(ren)體(ti)各(ge)種細胞(bao)類型。類器(qi)官則(ze)是壹(yi)種(zhong)由幹細(xi)胞(bao)分化而(er)來(lai)的(de)具有(you)壹(yi)定(ding)器(qi)官功(gong)能(neng)的(de)三維(wei)組(zu)織(zhi)結(jie)構。例(li)如(ru)，腎臟(zang)類器(qi)官是(shi)由幹細(xi)胞(bao)分化而(er)來(lai)具(ju)有(you)壹(yi)定(ding)腎臟(zang)功能(neng)的(de)組(zu)織(zhi)結(jie)構，可(ke)用於(yu)腎臟(zang)疾病的(de)細胞(bao)修復治(zhi)療，也可(ke)以模擬腎臟(zang)發育(yu)和(he)疾病發(fa)生(sheng)及(ji)用於(yu)篩選改善腎功(gong)能(neng)的(de)藥(yao)物(wu)。

二、多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和類器(qi)官建(jian)模的(de)趨勢

多(duo)樣化的(de)類器(qi)官模(mo)型不斷(duan)湧現

科(ke)學(xue)家(jia)們已(yi)經(jing)成功建(jian)立(li)了多(duo)種類器(qi)官模(mo)型，涵蓋(gai)了不同的(de)器(qi)官和(he)組(zu)織(zhi)。比如(ru)人(ren)類多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)培養出(chu)的(de)皮膚 “類器(qi)官"，在(zai)其培養 4 - 5 個(ge)月(yue)後(hou)，成功形(xing)成了多(duo)層(ceng)皮膚組(zu)織(zhi)，甚至(zhi)包(bao)含(han)毛囊(nang)、皮脂腺和(he)神(shen)經(jing)元(yuan)回路(lu)。這項成果將(jiang)帶(dai)來(lai)壹(yi)種(zhong)可(ke)以研(yan)究人類皮膚發育(yu)的(de)工具，並(bing)加(jia)深人類對(dui)疾病建(jian)模和(he)重建(jian)手(shou)術(shu)的(de)認(ren)識。

人(ren)類胎(tai)兒(er)大(da)腦(nao)在(zai)體外(wai)自我(wo)組(zu)織(zhi)成類器(qi)官（FeBOs），建(jian)立(li)了壹(yi)種(zhong)全(quan)新的(de)研(yan)究大(da)腦(nao)發(fa)育(yu)的(de)類器(qi)官模(mo)型，以探究天然(ran)組(zu)織(zhi)內在(zai)特(te)性及(ji)細(xi)胞(bao)特(te)化的(de)內源性特(te)征(zheng)。該(gai)研(yan)究證(zheng)明了來(lai)源(yuan)於(yu)人(ren)類胎(tai)兒(er)腦(nao)組(zu)織(zhi)的(de)小片段可(ke)在(zai)定義的(de)培養條(tiao)件(jian)下長時(shi)間擴(kuo)增為(wei)類器(qi)官。

  新(xin)型人類多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)衍生(sheng)的(de)下丘(qiu)腦類器(qi)官展(zhan)示了細胞(bao)多(duo)樣性(xing)。利用人(ren)多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)建(jian)立(li)下丘(qiu)腦類器(qi)官分化協(xie)議(yi)，以模擬該大(da)腦(nao)區(qu)域(yu)的(de)細胞(bao)多(duo)樣性(xing)。通過對(dui)具(ju)有(you)酪(lao)氨(an)酸(suan)羥化酶(mei)（TH）-TdTomato 報告基(ji)因(yin)的(de)人多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)系(xi)進(jin)行研(yan)究，揭示了成熟(shu)下丘(qiu)腦類器(qi)官中(zhong)的(de)多(duo)種神(shen)經(jing)元(yuan)和(he)非(fei)神(shen)經(jing)元(yuan)細(xi)胞(bao)類型，並確(que)定了幾種(zhong)分子上(shang)不(bu)同的(de)下丘(qiu)腦多(duo)巴(ba)胺(an)能(neng)神經(jing)元(yuan)亞(ya)型，展示了不同的(de)發育(yu)成熟(shu)度(du)。該(gai)體(ti)外 3D 下丘(qiu)腦分化協(xie)議(yi)可(ke)用於(yu)研(yan)究這壹(yi)關(guan)鍵大(da)腦(nao)結(jie)構的(de)發育(yu)，並(bing)可(ke)應用於(yu)疾病建(jian)模，為(wei)以下丘(qiu)腦為(wei)中(zhong)心的(de)疾病產(chan)生(sheng)新的(de)研(yan)究。

技(ji)術融(rong)合(he)推動(dong)發展(zhan)

人類多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)、類器(qi)官和(he)基因(yin)組(zu)編輯技(ji)術的(de)融(rong)合(he)為生(sheng)物(wu)醫學(xue)研(yan)究帶來(lai)了巨大(da)的(de)機遇。過去(qu)十(shi)年(nian)中(zhong)，誘(you)導多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和現代(dai)基(ji)因(yin)組(zu)編輯技(ji)術取得(de)了重大(da)突(tu)破(po)，為(wei)改善實(shi)驗(yan)模型的(de)生(sheng)理(li)相(xiang)關(guan)性(xing)、加(jia)深對發(fa)育(yu)過(guo)程的(de)理(li)解(jie)機會。三維(wei)人類類器(qi)官培養系(xi)統(tong)在(zai)形(xing)態和生(sheng)理(li)上(shang)與(yu)人(ren)體組(zu)織(zhi)相(xiang)似(si)，極大(da)地(di)受益於這些技(ji)術進(jin)步(bu)。例(li)如(ru)，可(ke)以通過遺傳(chuan)修飾(shi)和(he)基(ji)因組(zu)編輯，利用體(ti)細(xi)胞(bao)和多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)來(lai)源(yuan)的(de)類器(qi)官培養來(lai)回答(da)基(ji)本(ben)的(de)生(sheng)物(wu)醫學(xue)問(wen)題(ti)。

三(san)、多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和類器(qi)官擴(kuo)展面(mian)臨的(de)挑戰

細胞(bao)分化的(de)精(jing)準控制難題

人(ren)類多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)雖然具有(you)分化為(wei)數(shu)百(bai)種(zhong)細(xi)胞(bao)類型的(de)潛力(li)，但要將(jiang)其精(jing)準分化為(wei)單(dan)壹(yi)所(suo)需(xu)的(de)細胞(bao)類型卻具挑戰。目(mu)前大(da)多(duo)數體(ti)外分化方案不可(ke)避免地(di)會產(chan)生(sheng)異質(zhi)性(xing)細(xi)胞(bao)群體，這是因(yin)為(wei)多(duo)能(neng)細胞(bao)在(zai)體內(nei)分化為(wei)特(te)定細(xi)胞(bao)類型的(de)中間步(bu)驟(zhou)的(de)具體數量(liang)和(he)身(shen)份在(zai)很(hen)大(da)程度(du)上(shang)仍(reng)是(shi)未(wei)知(zhi)的(de)。例如(ru)，單(dan)細胞(bao) RNA 測序和(he)其他分析顯(xian)示，大(da)多(duo)數分化努力(li)都會產(chan)生(sheng)異質(zhi)性(xing)細(xi)胞(bao)群體。這對於(yu)移(yi)植(zhi)療法來(lai)說(shuo)並(bing)非(fei)好事，因(yin)此(ci)需(xu)要精(jing)確控制分化以達到(dao)所需(xu)的(de)目(mu)的(de)，例如(ru)通(tong)過邏輯阻斷(duan)不需(xu)要的(de)細胞(bao)類型的(de)形(xing)成或過(guo)表(biao)達譜(pu)系(xi)特(te)異性轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子，或者利用技(ji)術選擇(ze)性地(di)純(chun)化所(suo)需(xu)的(de)細胞(bao)類型。

類器(qi)官的(de)空間組(zu)織(zhi)與天(tian)然器(qi)官的(de)差異

從人類多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)分化三(san)維(wei) “類器(qi)官" 的(de)方法雖然有(you)意(yi)產(chan)生(sheng)異質(zhi)性(xing)細(xi)胞(bao)群體以模擬發育(yu)組(zu)織(zhi)的(de)豐富(fu)細胞(bao)多(duo)樣性(xing)，但這些類器(qi)官是(shi)否(fou)在(zai)空間上(shang)以與天然器(qi)官類似(si)的(de)方式組(zu)織(zhi)起來(lai)（以及(ji)它(ta)們是(shi)否(fou)符(fu)合(he)類器(qi)官的(de)定義）仍有(you)待(dai)充(chong)分解(jie)決(jue)。

應用於(yu)神(shen)經(jing)毒性(xing)研(yan)究的(de)局(ju)限(xian)性

    腦(nao)類器(qi)官是(shi)由人(ren)多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)分化而(er)來(lai)的(de) 3D 細胞(bao)模型，在(zai)化學(xue)物(wu)神(shen)經(jing)毒性(xing)評估方面(mian)具(ju)有(you)它(ta)的(de)優勢。然而(er)，目(mu)前腦(nao)類器(qi)官模(mo)型也存(cun)在(zai)局(ju)限(xian)性。例(li)如(ru)，腦(nao)類器(qi)官模(mo)型雖然能(neng)夠更(geng)好地(di)模(mo)擬人類大(da)腦(nao)特(te)征(zheng)，但(dan)大(da)多(duo)化學(xue)物(wu)的(de)神經(jing)毒性(xing)因缺(que)乏高仿真(zhen)的(de)復雜模型而(er)未(wei)得(de)到(dao)充(chong)分評估。此(ci)外，腦(nao)類器(qi)官模(mo)型在(zai)評估化學(xue)物(wu)神(shen)經(jing)毒性(xing)及(ji)深入研(yan)究毒性(xing)機制方面(mian)仍(reng)有(you)許(xu)多(duo)問題(ti)需(xu)要解(jie)決(jue)。

      總(zong)之(zhi)，多(duo)能(neng)幹細(xi)胞(bao)和類器(qi)官技(ji)術在(zai)生(sheng)物(wu)醫學(xue)領(ling)域(yu)展(zhan)現(xian)出(chu)了巨大(da)的(de)潛力(li)，但同時(shi)也面(mian)臨著諸多(duo)挑戰。隨著技(ji)術的(de)不斷(duan)進(jin)步(bu)，我(wo)們有(you)理(li)由相(xiang)信(xin)，這些挑戰將(jiang)逐(zhu)步(bu)得(de)到(dao)解(jie)決(jue)，為(wei)人(ren)類健康(kang)帶(dai)來(lai)更(geng)多(duo)的(de)福(fu)祉(zhi)。

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